关于褪黑素的六个疑问

早在1917年，人们将牛松果体碾碎后倒入到养着蝌蚪的容器内，半小时后发现蝌蚪的皮肤、内脏变得透明。研究者发现松果体内的活性因子具有在黑素细胞内聚集黑色素颗粒的能力，并将其命名为褪黑素。之后在1958年，由Aaron Lerner带领的团队分离松果体活性因子得到了褪黑素。

 

褪黑素是在昼夜周期的黑暗时间段产生的神经激素，市售的多为人工合成的产品。褪黑素在人体内的浓度呈现出昼低夜高的规律，即白天褪黑素分泌受到抑制，晚上褪黑素分泌增加。正常情况下，人体褪黑素的水平会在晚上就寝前1～2小时开始增加，在凌晨2～4点达到顶峰，然后下降直至早上停止分泌。在人的一生中，褪黑素在出生后的3～4个月后开始分泌，在青春期前达到峰值，青春期后分泌逐渐减少，到老年时达到最低值。这可能也就是某些老年人产生诸多睡眠问题的主要原因，事实上“老年性失眠”一直困扰着很多老人。

睡眠是人类身体健康的重要保障。由于严密控制的昼夜节律，人类通常每天只会周期性常规地睡一次觉，神经元、神经递质、激素和遗传因素调节着睡眠的倾向，包括腺苷、血清素和褪黑素等。

褪黑素，又被称为睡眠激素，是人体睡眠-觉醒周期的核心部分。它的产生随着黑暗而增加，促进健康睡眠，帮助调整身体的昼夜节律，作用于体内的MT1、MT2和MT3受体，其中MT1和MT2受体负责调节昼夜节律和睡眠，即有助于促进睡眠。

有研究表明，补充褪黑素可以改善儿童、成人、老年人以及绝经后妇女的睡眠潜伏期、睡眠持续时间以及睡眠质量，且长时间服用的反弹率低，无依赖性及戒断反应。此外，褪黑素还可以预防和减轻时差反应。有证据显示在跨越了5个或更多时区的飞行之后，在到达目的地后，临睡前服用褪黑素可以有效地减少时差反应。

在英国，褪黑素被作为处方药使用，可用于治疗55岁及以上人群的睡眠问题及由于时差引起的睡眠问题。褪黑素还可以用于帮助解决儿童的睡眠问题和预防成人头痛。在2013年发表在《科学公共图书馆·综合》上的一篇文章综合回顾性分析了19项涉及1683名女性和男性服用褪黑素膳食补充剂研究的结果，表明褪黑素使得入睡速度平均快了7分钟，总睡眠时间平均增加了8分钟。

此前的一项荟萃分析也表明，褪黑素在短期内(指4周或更短时间)用于治疗大多数原发性睡眠障碍是有益的。然而，有系统评价的文章指出褪黑素治疗失眠的结果虽然是阳性的，但却很“微弱”，还需要有更多大样本研究加以支撑，目前使用褪黑激素治疗失眠和昼夜节律性心律失常的有效证据还较少。事实上，褪黑素对于原发性失眠症的有效性还受到一些临床指南的质疑。

年轻人平均服用0.1～0.3mg的褪黑素就可达到生理性的100~200pg/ml的血药浓度。服用1mg则会达到500～600pg/ml的血药浓度，远远高于生理浓度。不过在实际临床应用中，由于存在个体差异，药物剂量的范围较大，应用于睡眠障碍时，剂量可达到0.6～5mg/天。

褪黑激素的生物利用度在个体间存在很大的差异。在服用固定剂量后，循环中产生的褪黑激素浓度个体差异明显。实际情况是，健康成年人夜间血液循环中内源性褪黑素的峰值浓度差异就可能会超过10倍，因此外源性补充0.5mg的剂量可能会导致一个个体的超生理水平，但又有可能会接近另一个个体的正常夜间水平。

使用褪黑素时，还应考虑给药剂型及给药途径。是普通制剂还是缓释制剂，是口服还是鼻内、经皮和经黏膜给药的方法，这些因素都会影响药物达到峰值的时间和持续时间。

褪黑素的不良反应

褪黑素的使用较安全，适量的服用无明显的毒副作用。不过，在临床应用中，服用褪黑素还是会存在一定的不良反应，常见的包括嗜睡、头晕、头痛、恶心等。一项系统性评价指出，在0.15～12mg/天，4～29周的治疗周期中，最常见的褪黑激素不良反应是白天嗜睡(1.66%)、头晕(0.74%)、头痛(0.74%)、其他与睡眠相关不良事件(0.74%)和体温过低(0.62%)。严重或具有临床意义的不良事件相对较少，包括焦虑、心悸、噩梦、情绪波动、疲劳和皮肤刺激等。大多数这些不良反应要么在不调整褪黑素剂量的情况下在服用的前几天内自行消失，要么在停止褪黑素治疗后立即消失。

如果有肝肾方面的问题，风湿性关节炎、多发性硬化症或狼疮或任何其他自身免疫性疾病，应当慎用褪黑素。对于孕妇或想要母乳喂养的女性来说，应避免使用褪黑素。截至目前褪黑素对于胎儿的安全性研究较少，但可确定褪黑素会经乳汁分泌，也就是说有可能会引起婴儿嗜睡。

褪黑素会影响我们的梦吗？

出现奇怪的梦是服用褪黑素常见的不良反应。

人的睡眠有两个主要阶段：非眼球快速运动睡眠和眼球快速运动睡眠。梦突然变得奇怪是服用褪黑素常见的不良反应。一般在入睡后的60～90分钟，眼睛快速地左右移动(尽管眼睑仍然闭着)，大脑活动增加，呼吸变得更快和不规则，心率加快，大部分梦在快速眼动睡眠期间发生。虽然在非快速眼动睡眠期间也可以做梦，但在快速眼动睡眠期间做的梦往往更加“栩栩如生”。

当睡眠不足时，即睡眠时间少于最佳的快速眼动睡眠时长时，为补足睡眠，快速眼动睡眠时间会相应延长，这种现象被称为“快速眼动反弹”。睡眠不足后长时间的“快速眼动反弹”会导致出现生动的梦境，当这些激烈、生动或怪异的梦中掺杂着令人不安的内容时，就出现了所谓的“噩梦”。

如果对此不良反应无法忍受，则可以考虑降低褪黑素的剂量或停用褪黑素。

医生该如何规范使用褪黑素？

大多数人的身体会自行产生足够的内源性褪黑激素，以供睡眠。一般情况下，你可以采取一些措施来充分利用你的自然褪黑激素以求保证睡眠。但如果你正在经历失眠或克服时差，或者是一个需要早睡早起的“夜猫子”，则可以尝试短期补充褪黑素。

鉴于对于褪黑素的争议，各国家或地区对于褪黑素的管制要求并不相同。

如果你在服用褪黑激素，则必须在正确的时间点服用，否则可能会使生物钟朝着错误的方向转变，甚至不产生帮助睡眠的效果。事实上，每个人服用褪黑素的理想时间点很难预测，或者说至少很难“一言概之”。此外，褪黑素“对于消费者而言并不容易把控”。例如，对于轮班的人来说，可能很难确定服用褪黑激素的正确时间点，因为他们改变的睡眠时间表和暴露在光线下的时长可能会改变身体对于褪黑激素敏感的时间点。还有，大多数褪黑激素产品的说明书都建议旅行者在新时区的夜间睡眠前服用，无论跨越多少个时区或旅行方向都建议这样做。

褪黑素使用时还需要注意与其他药物之间的相互作用。褪黑素主要经细胞色素酶P450 CYP1A2代谢为6-羟基褪黑素，经肾脏排出。相关经该酶代谢的药物或食物可能会影响褪黑素的代谢。烟、酒也会影响褪黑素的作用，所以服用期间应当避免饮酒与抽烟。抗抑郁药（如氟伏沙明或丙咪嗪）、雌激素（避孕或激素替换疗法）、西咪替丁、卡马西平等可能与褪黑素产生相互作用，减弱或加强彼此的药效，导致不良反应发生和发展，应谨慎合用。

如果是由于褪黑素缺乏（如老年性失眠），生物钟紊乱所引起的睡眠问题，那么褪黑素可能会很有效，但如果睡不着是因为焦虑、抑郁等精神问题，那就没有那么好效果了。事实上，适量食用褪黑素类产品不会对人体健康产生危害，还会有一定的改善睡眠的功能，但众所周知不能仅仅依靠保健品或药物来解决睡眠问题，积极寻找引起睡眠障碍的心里原因进而克服才是“王道”。要确定失眠是否是由于心理压力过大？咖啡和茶喝多了？晚上熬夜玩手机？长期翻班等因素所引起。